Di origini contadine, i Corradi di Gonzaga vivevano all'ombra del Monastero di San Benedetto in Polirone che fu fondato dai Canossa.
I vasti appezzamenti venivano dati in affitto e spesso donati a coloro che si impegnavano a coltivarli o che erano tenuti in amichevole considerazione dai monaci.
Fu così che i Gonzaga poterono crearsi una ricchissima proprietà rurale ; in seguito si trasferirono in città dove fecero delle sporadiche apparizioni nella vita politica Mantovana.
Nel 1328 Luigi Gonzaga, in un'afosa notte di agosto, mediante un "golpe" spettacolare nelle piazze del centro cittadino (vedi dipinto la Cacciata dei Bonacolsi), prese il potere.
Inizialmente i nuovi signori impegnati a consolidare il loro dominio, non si curarono dell'edilizia cittadina se non marginalmente.
Furono apportate modifiche alla Domus Magna ed al Palazzo del Capitano.
La città fu dotata di nuove mura difensive con cinque porte di accesso: San Giorgio, Cerese, Pusterla, Pradella, Mulina.
Nel frattempo venne creata l'attuale Piazza Sordello demolendo i fatiscenti edifici bonacolsiani e venne rinnovata la romanica Cattedrale in stile gotico dotandola di una nuova facciata.
Nel 1433 Gianfrancesco Gonzaga ottenne, mediante un tributo di 12000 fiorini d'oro, il titolo marchionale e in sposa Barbara di Brandeburgo nipote dell'Imperatore germanico Sigismondo.
In questo periodo venne eretto il campanile di S. Andrea e la Ca' Zoiosa divenne dimora della scuola umanistica di Vittorino da Feltre (educatore dei figli del marchese).
Pisanello affrescò alcune stanze del palazzo Ducale e realizzò le celebri medaglie che ritraevano Vittorino da Feltre, Cecilia, Gianfrancesco e Ludovico Gonzaga.
Ludovico II succeduto a Gianfrancesco amò circondarsi di umanisti, letterati e artisti quali Donatello Leon Battista Alberti, Andrea Mantegna e Luca Fancelli.
Trasferì la sua abitazione dalla Corte Vecchia al Castello di San Giorgio che Luca Fancelli trasformò in una comoda dimora senza alterare il suo aspetto esterno.
Sempre in questo periodo partì la costruzione di S.Andrea dopo il permesso da parte del Papa Sisto IV di abbattere la preesistente chiesa gotica ormai troppo angusta. Il progetto fu realizzato dall'Alberti e messo in pratica dall'onnipresente Luca Fancelli che nel 1473 diresse la realizzazione della Torre dell'orologio.
Ludovico II morì in seguito ad una pestilenza, il suo posto lo prese il figlio Federico I che governò solo sei anni. Quest'ultimo venne definito dal cronista mantovano "gobbo cortese e piacevole" per la malformazione fisica di cui la famiglia gonzaghesca era affetta.
Nel 1490 Isabella d'Este giunse a Mantova come sposa del marchese Francesco II portando con sé la gentilezza ferrarese. Federico II, figlio di Isabella d'Este, duca di Mantova dal 1530, chiamò a corte Giulio Romano, l'allievo di Raffaello che in pochi anni creò il Palazzo Te, si dedicò al riordinamento urbanistico di Mantova, lasciando traccia di se, si puo dire in ogni piazza ed edificio della città.
Frattanto il dominio dei Gonzaga si era ingrandito con l'acquisto del Monferrato, raggiungendo l'apice di floridezza economica e politica.
Con la morte di Federico II si succedettero Francesco III, Guglielmo che sposò Eleonora d'Asburgo e Vincenzo I. Quest'ultimo morì nel 1612 e con lui terminò l'epoca gloriosa della famiglia e del feudo mantovano.
Successivamente si avvicendarono Francesco IV, e poi suo fratello Ferdinando che si scardinalò per diventare signore di Mantova.
Ferdinando volendo trasferire la sede del potere in una zona lontana dal centro abitato, fece costruire la Favorita su progetto di Nicolò Sebregondi fra il 1616 e il 1624.
Nel 1627 la linea primogenita dei Gonzaga si estinse ed iniziò così il tramonto della Signoria. Il fratello di Ferdinando, Vincenzo II fu costretto a vendere gran parte della celebre quadreria di famiglia a Carlo I d'Inghilterra per una somma ridicola rispetto l'importanza delle tele.