L'esecuzione della sala (il "camarone", come tramandano i documenti cinquecenteschi), si protrae dal 1532 al 1535 circa. La storia che vi è dipinta è quella narrata da Ovidio: la ribellione dei Titani e il loro tentativo di dare la scalata al Monte Olimpo.
Il vasto affresco immortala gli istanti più drammatici della contesa, quando i fulmini di Giove atterrano rovinosamente i Giganti e le divinità (tra le altre, si riconoscono in cielo, Giove, Giunone, Venere, Marte,Vulcano, Minerva, Bacco, Pomona, Apollo, Mercurio, Nettuno) appaiono ancora turbate per lo scampato pericolo.
In un dettagliato resoconto autografo, Giulio Romano ricorda l'assidua presenza di Rinaldo Mantovano in questa sala; ma ciò non significa che il prediletto di Giulio ne sia l'unico frescante. E' documentato infatti l'apporto di Fermo da Caravaggio e Luca di Faenza, mentre non va sottovalutato quello stesso di Giulio Romano, suggerito dalla particolare qualità di alcuni brani pittorici, sia di figura che di architettura e paesaggio.
Attorno al 1530, il tema della caduta dei Titani gode una particolare fortuna, in connessione con particolari successi politici e militari dell'imperatore carlo V su Francesco I di Francia. La straordinaria novità dell'invenzione giuliesca consiste nella identificazione dello spazio virtuale della pittura con quello reale nel quale si muove lo spettatore, nell'annullamento delle soluzioni di continuità fra le pareti, la volta, il pavimento (originariamente di ciotoli variopinti) e nella creazione di uno spazio continuo, sferico, che si dilata illusionisticamente verso l'esterno.
Il tempietto ionico effigiato al culmine della volta richiama il Bramante del tempietto in Montorio a Roma.